肺癌患者是否已完全治愈?是否會復(fù)發(fā)?何時復(fù)發(fā)……這些是腫瘤醫(yī)生與患者想得到答案的問題。

5月12日，國際著名腫瘤學(xué)專家、廣東省肺癌研究所名譽所長吳一龍教授牽頭設(shè)計的一項研究《MRD持續(xù)陰性定義非小細胞肺癌可能被治愈》，登上了癌癥研究頂級期刊《癌癥·發(fā)現(xiàn)》(英文名為《CancerDiscovery》)。研究結(jié)果表明，早期肺癌患者接受根治性手術(shù)治療后，18個月內(nèi)若在血液中沒有檢測到相關(guān)分子殘留病灶，就說明其復(fù)發(fā)概率為3.2%，屬于潛在治愈人群，無需進行其他輔助治療。

“難搞”的肺癌

在和肺癌斗爭的過程中，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)經(jīng)歷了手術(shù)、放療、化療、靶向藥物治療、免疫治療等多種手段，盡管如此，但是肺癌總體生存率穩(wěn)定在40%—50%，臨床上仍有30%—70%的患者術(shù)后面臨疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

為了控制肺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險，許多術(shù)后患者會接受輔助治療，然而這一做法效果并不理想。“如果是早期肺癌患者，術(shù)后接受化療，只有5%的人5年生存率有所上升，也就是說95%的人治療是沒有任何意義的。”吳一龍說。

人體內(nèi)是否存在一種物質(zhì)，可以精準(zhǔn)預(yù)測哪些病人會復(fù)發(fā)，哪些病人不會復(fù)發(fā)?這成為了吳一龍研究團隊的課題。在學(xué)科交叉地帶，團隊找到了突破點——MRD(即分子殘留病灶或者微小殘留病灶)，也就是說醫(yī)生只需要對患者血液進行深度檢測，就能及時捕捉癌變信號。

事實上，分子殘留病灶并不是新鮮事物，以慢性粒細胞白血病患者為例，當(dāng)不能在他們的血液中檢測到相關(guān)物質(zhì)，就可被認為是治愈。這一概念成功嫁接到了肺癌研究領(lǐng)域，引起了團隊成員的思考——血液中能否檢測到分子殘留病灶?它與復(fù)發(fā)的相關(guān)性有多大?

2019年3月，團隊啟動了這一項前瞻性研究。廣東省肺癌研究所肺二科主任楊學(xué)寧教授介紹，有261例I-III期非小細胞肺癌患者參與臨床研究，在不進行任何干預(yù)的情況下，團隊對他們進行了約20個月的隨訪，共收集了913個血液樣本，“術(shù)后一個月兩次血液檢測，此后每3—6個月抽一次血”。

吳一龍說，在本研究前，國內(nèi)外有不少研究在探索MRD在肺癌中的診療價值，但以往的研究存在樣本量偏小、分析偏倚等問題，因此研究結(jié)論存在爭議。這一次是目前該領(lǐng)域最大樣本量的隊列研究，為目前國內(nèi)乃至全球肺癌MRD領(lǐng)域研究作出了貢獻。

MRD持續(xù)陰性患者

無需輔助治療

歷經(jīng)4年時間，研究結(jié)果終于出爐。

從研究結(jié)果來看，如果患者術(shù)后出現(xiàn)了MRD陽性，復(fù)發(fā)概率達到了90%;如果術(shù)后MRD一直為陰性，就意味著患者體內(nèi)沒有腫瘤殘留，有96.8%可能性不會發(fā)生復(fù)發(fā)。值得一提的是，這一結(jié)果不依賴于具體分期，即使是高復(fù)發(fā)的三期肺癌，若患者一直沒有出現(xiàn)MRD陽性，復(fù)發(fā)概率同樣不高。

臨床上，醫(yī)生判斷患者是否復(fù)發(fā)，就需要借助影像學(xué)檢查結(jié)果。但論文第一作者、廣東省肺癌研究所張嘉濤博士說，與影像學(xué)相比，如果患者要發(fā)生復(fù)發(fā)，可提前三個月在外周血上捕捉到相關(guān)信號。

“治療做加法很容易，做減法很難。”吳一龍表示，MRD陽性人群可從輔助治療中獲益，但陰性人群代表體內(nèi)沒有腫瘤或者腫瘤負荷極低，證實了該部分患者本身無需進行額外的治療，免除了過多治療對患者帶來的傷害。

吳一龍介紹，研究團隊將部分復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的二期到三期患者進行分析，進行了約20個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)他們MRD陽性信號在術(shù)后18個月內(nèi)達到高峰，因此，“我們建議對患者的監(jiān)測至少要到術(shù)后18個月甚至是2年”。

有人提出疑問，是否存在一種可能，患者確實發(fā)生復(fù)發(fā)，但在血液中無法檢測到陽性信號?

張嘉濤解釋，MRD檢測技術(shù)出現(xiàn)假陽性的概率很低，但確實存在一定假陰性，有3.2%患者確實是復(fù)發(fā)了，但腫瘤沒有在血液中釋放任何信號。

腦轉(zhuǎn)移是一個影響預(yù)測結(jié)果的因素。研究中發(fā)現(xiàn)，有5例患者出現(xiàn)術(shù)后單純腦轉(zhuǎn)移，但僅有1例患者可以被MRD檢測捕捉到陽性信號。對這一現(xiàn)象，吳一龍?zhí)岢鲆环N解釋——5名腦轉(zhuǎn)移患者在手術(shù)前的血液中，已經(jīng)存在MRD陽性的現(xiàn)象;而MRD陰性患者，一般不會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。

有部分腫瘤非常狡猾，它們不會在血液中釋放任何DNA信號。張嘉濤解釋，在手術(shù)中，當(dāng)切除肺葉后，可在肺葉標(biāo)本通過肺靜脈殘端留取殘肺血進行MRD檢測。在這11例患者中，有6例患者的殘肺血都是陰性。

吳一龍透露，這一次研究只是說明了MRD陽性需進行輔助治療，但具體要做什么樣的治療，哪種方式效果最佳，依然還是未知的。同時，在中晚期患者的血液中，是否能檢測到類似的復(fù)發(fā)信號?這些都還是新的課題。

總之，醫(yī)學(xué)探索，還在繼續(xù)。